近日，我校神經(jīng)科學(xué)研究所徐廣銀教授團隊在《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上發(fā)表了題為“The paraventricular thalamus mediates visceral pain and anxiety-like behaviors via two distinct pathways”的研究論文。
該論文提出，丘腦室旁核（Paraventricular thalamus，PVT）作為內(nèi)臟痛和焦慮的“分揀中心”，是大腦特異性識別傳導(dǎo)內(nèi)臟痛和焦慮的關(guān)鍵腦區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)，PVT不同亞區(qū)差異性響應(yīng)內(nèi)臟痛和焦慮樣行為刺激，且通過不同的神經(jīng)環(huán)路和分子靶點介導(dǎo)內(nèi)臟痛和焦慮樣行為。更重要的是，該研究揭示了內(nèi)臟痛間接促進(jìn)焦慮樣行為發(fā)生和發(fā)展的神經(jīng)機制。
慢性內(nèi)臟痛（Chronic visceral pain，CVP）不僅僅是一種身體上的疼痛，更常常伴隨著焦慮等情緒障礙，形成“疼痛與焦慮”相互交織的臨床現(xiàn)象。由于病因復(fù)雜，且缺乏符合臨床患者病理特征的動物模型，導(dǎo)致其研究相對滯后。迄今為止，人們對于如何識別和編碼慢性內(nèi)臟痛伴隨焦慮的特異的神經(jīng)回路知之甚少，導(dǎo)致缺乏足夠的科學(xué)證據(jù)來指導(dǎo)臨床實踐和治療策略的制定。因此，深入探討慢性內(nèi)臟痛和焦慮共病的特異性的神經(jīng)環(huán)路和分子機制至關(guān)重要，具有重大的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用價值。該研究深度探討了大腦如何差異性識別編碼慢性內(nèi)臟痛與焦慮的神經(jīng)環(huán)路和分子機制，以期為臨床靶向治療提供理論依據(jù)。
針對如何在同時可視化特異性響應(yīng)內(nèi)臟痛和焦慮的神經(jīng)元，研究人員利用Tet-off結(jié)合c-Fos染色發(fā)現(xiàn)PVT是同時響應(yīng)內(nèi)臟痛和焦慮樣行為的主要腦區(qū)，且呈現(xiàn)出不同的響應(yīng)模式：前部PVT（aPVT）特異性響應(yīng)內(nèi)臟痛，而后部PVT（pPVT）特異性響應(yīng)焦慮樣行為。轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)aPVT和pPVT呈現(xiàn)出不同的分子表達(dá)模式，Cacna1e的表達(dá)在aPVT特異性上調(diào)，而Grin2a的表達(dá)在pPVT特異性上調(diào)。功能驗證實驗發(fā)現(xiàn)，aPVTCacna1e+神經(jīng)元介導(dǎo)內(nèi)臟痛行為，而pPVTGrin2a+神經(jīng)元介導(dǎo)焦慮樣行為。
通過功能依賴的病毒示蹤實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟痛和焦慮樣行為激活的PVT神經(jīng)元具有不同的下游投射模式。內(nèi)臟痛激活的aPVTGlu神經(jīng)元主要投射到了基底外側(cè)杏仁核（Basolateral amygdala，BLA）的谷氨酸能神經(jīng)元，形成aPVTGlu-BLAGlu環(huán)路，負(fù)責(zé)調(diào)控內(nèi)臟痛的感知。而焦慮激活的pPVTGlu神經(jīng)元主要投射到了中央杏仁核（Central lateral amygdala，CeA）的GABA能神經(jīng)元，形成pPVTGlu-CeAGABA環(huán)路，介導(dǎo)焦慮樣行為。
研究人員探究了慢性內(nèi)臟痛與焦慮之間的相互調(diào)控關(guān)系。首先通過病毒示蹤技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)內(nèi)臟痛行為相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路（aPVT-BLA）可以投射至CeAGABA神經(jīng)元，而介導(dǎo)焦慮樣行為相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路（pPVT-CeA）則不能投射至BLA神經(jīng)元。這一發(fā)現(xiàn)為兩者之間的潛在相互作用提供了初步證據(jù)。為了深入探討這一關(guān)系，研究人員通過光遺傳學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)結(jié)合行為學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)aPVT-BLA神經(jīng)環(huán)路能夠通過CeAGABA神經(jīng)元來間接調(diào)控焦慮樣行為，揭示了內(nèi)臟痛促進(jìn)焦慮樣行為潛在的神經(jīng)機制。
該研究揭示了PVT在調(diào)控慢性內(nèi)臟痛和焦慮樣行為方面存在功能異質(zhì)性，PVT的不同亞區(qū)、特定分子和獨特的神經(jīng)環(huán)路在調(diào)控慢性內(nèi)臟痛和焦慮中發(fā)揮著不同的作用，為臨床的個性化診療和靶向藥物開發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。
丘腦室旁核差異性介導(dǎo)慢性內(nèi)臟痛和焦慮的神經(jīng)機制示意圖
我校神經(jīng)科學(xué)研究所博士李迪、李永昌為論文共同第一作者，徐廣銀為論文唯一通訊作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委和國家資助博士后研究人員計劃等項目的資助。徐廣銀課題組近年來在內(nèi)臟疼痛相關(guān)神經(jīng)環(huán)路機制上取得了一系列進(jìn)展，相關(guān)工作進(jìn)一步拓展了對內(nèi)臟疼痛的中樞神經(jīng)與分子機制的理解，為相關(guān)疾病的精準(zhǔn)診療提供了理論支撐。
